1848. március 15-én a magyar politikai és gazdasági élet fontos központjában (az ország későbbi fővárosában), Pesten a márciusi ifjak – köztük volt Petőfi Sándor, Vasvári Pál és Jókai Mór – vezetésével kitört a forradalom.
Ennek eredményeként V. Ferdinánd magyar király kinevezte az első felelős magyar kormányt, amelynek a miniszterelnök Batthyány Lajos gróf mellett Kossuth Lajos, Deák Ferenc, Széchenyi István gróf, Eötvös József báró, Klauzál Gábor, Szemere Bertalan, Mészáros Lázár és Esterházy Pál herceg voltak a tagjai. Nem sokkal később a törvényhozás elfogadta, az uralkodó pedig szentesítette az áprilisi törvényeket, amelyek megteremtették a modern magyar állam alapjait, s eredményeként létrejött például a népképviseleti elv alapján működő parlament, a felelős kormány, az önálló magyar haderő, s megszűnt a jobbágyrendszer és miden korábbinál szélesebb politikai jogokat kaptak a magyar polgárok.
Szőregnél az 1848/49-es magyar forradalom és szabadságharc idején több csatát vívtak. Az akkor Torontál vármegyéhez tartozó falu lakossága a tizenkilencedik században ortodox szerbekből és katolikus magyarokból tevődött össze. Együttélésüket – pontosabban inkább egymás mellett élésüket – nyelvi és vallási elkülönülés jellemezte. A község ügyeit ugyan közösen intézték, de a szerb–magyar vegyes házasságok azokban az időkben nagy ritkaságnak számítottak. A szőregi magyarok Szegedről és a környékbeli falvakból – például Ószentivánról (a mai Tiszaszigetről) – kerestek magyar házastársat, míg a helyi szerbek a szomszédos szerb közösségekből (például Deszk, Újszentiván, Gyála) választottak maguknak párt, ha Szőregen nem adódott „megfelelő” férj vagy feleség.
A nemzetiségi ellentétek 1848/49-ben nagy erővel törtek felszínre az egész Délvidéken, így Szőregen is. 1848 őszére a bécsi udvar támogatásával a magyarországi szerbek a magyar kormány és a polgári átalakulás ellen fordultak. Inkább korábbi hagyományos, a határőri tevékenységükhöz kötődő kiváltságaikhoz ragaszkodtak (a fegyveres szolgálatért cserében igen széles körű vallási, oktatási és kulturális autonómia; adókedvezmények stb.), mintsem támogassák a modern államot.
Szegeden és a környékbeli falvakban szerbellenes hangulat uralkodott. Ezt tovább erősítette a délvidéki szerbek magyar kormány elleni fegyveres mozgalma, amelynek célja szabad és politikailag független tartomány (kvázi állam) létrehozása volt, kiszakadva a magyar államból. Szőregen 1848. október 15-én valóságos pogrom indult a helyi szerbek ellen. Házaikba és templomukba betörtek, a szabadságharc helyi történetének „véres vasárnapja” Szegeden és Szőregen mintegy hatvan szerb áldozatot követelt.
1849 januárjára a szerb fölkelők szinte az egész egykori Bánságot elfoglalták, Todorović tábornok vezetésével. Szőreget és Újszegedet 1849. február 9-én szállták meg, de Hadik Gusztáv ezredes vezetésével a magyar nemzetőrök és honvédek február 11-én Újszegedről, február 13-án pedig már Szőregről szorították ki az osztrák és szerb erőket. Ezzel sikerült egy időre megállítani a délvidéki szerb terjeszkedést, ám a falut néhány napon belül ismét megszállták a szerb fegyveresek.
1849. március 15-én a magyar kormány Hadik Gusztáv helyére Perczel Mórt nevezte ki a Szeged és Szabadka környékén összevont csapatok – a későbbi IV. hadtest – parancsnokává. Az új parancsnok célja a szerb fölkelők Tisza-Maros szögből való kiszorítása volt. Perczel és hadteste március 22-én visszafoglalta Szőreget, Deszket és Újszentivánt.
1849. augusztus 5-én zajlott a magyar hadtörténetből szőregi csata néven ismert ütközet. Julius Haynau hadai 1849 júliusának legutolsó napjaiban érkeztek Szeged alá (a kormány és a megmaradt képviselőház ekkorra már Aradra menekült), Henryk Dembiński fővezér augusztus 1-jén harc nélkül föladta Szeged városát. Augusztus 4-én a császári csapatok átkeltek a Tiszán Újszegedre, majd augusztus 5-én súlyos csapást mértek a taktikailag hibásan visszavonuló magyar főseregre. Osztrák források alapján a magyarok vesztesége négy–ötszáz halottra és sebesültre, valamint három–négyszáz fogolyra tehető. A szőregi csatában az olasz légió és a lengyel légió katonái is részt vettek. A magyar szabadság ügye mellett álló külföldi katonák emlékét a szőregi Hősök terén emléktábla őrzi.
A szabadságharc forgatagában Szőreg mindkét – magyar katolikus és szerb ortodox – temploma leégett, s a lakóházak nagy része is a tűz és a pusztítás martaléka lett. A forradalom leverése után a falu lakosságára (szerbeknek és magyaroknak egyaránt) az elnyomó, abszolutista Habsburg-uralom várt. A házak azonban újjáépültek, s néhány évtized alatt a nemzetiségi ellentétek is eltűntek.
Szőreg szabadságharc alatti történetét Szántó Imre több munkájában is tárgyalta, többek között a Szőreg és népe (1977) című kötetben. Péter László pedig Az ezeréves Szőreg (2001) című könyvében külön fejezetet szentelt ennek a témakörnek.
